Maria Pennuto

Targeting AR-dependent TMPRSS2 expression in the hypoxia environment of SARS-CoV-2 target cells

Stima finanziamento per attuazione del progetto: 25.000 euro

Recenti evidenze indicano che i pazienti maschi con malattia da SARS-CoV-2 presentano una prognosi peggiore rispetto alle donne. Il meccanismo alla base di questa discrepanza di genere non è noto. Questo progetto vuole far luce su tale aspetto della malattia. Testeremo come gli ormoni sessuali maschili influenzino l’espressione di un gene, la proteasi trans-membrana serina 2 (TMPRSS2), la cui funzione è indispensabile per l’ingresso virale nelle cellule bersaglio. È importante sottolineare che l’espressione di TMPRSS2 è regolata dagli ormoni sessuali maschili, cioè gli androgeni testosterone (T) e di-idrotestosterone, che svolgono la loro funzione legandosi al proprio recettore naturale, il recettore degli androgeni (AR). Il complesso AR-T infatti attiva l’espressione del gene TMPRSS2 aumentando così la quantità di proteina prodotta e conseguentemente il rischio di infezione virale. Inoltre, poiché l’effetto del complesso AR-T si associa ad aumento dei leucociti neutrofili circolanti, esso potrebbe essere anche responsabile della cytokine storm syndrome riscontrata nei pazienti con SARS-CoV-2. Alla luce di ciò, è plausibile ipotizzare un ruolo chiave del recettore AR nella patologia da SARS-CoV-2.

La funzione del gene AR è correlata al numero di ripetizioni della tripletta CAG presente nell’esone 1, variabile in numero da 5 a 36 nella popolazione normale. Espansioni di CAG >38 causano una malattia specifica maschile, l’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), associata ad aumentato rischio di polmonite e infezioni respiratorie nel corso della vita. Sfruttando la nostra esperienza e gli strumenti sperimentali sviluppati negli ultimi 15 anni per studiare la SBMA, uniremo un approccio clinico, sperimentale e computazionale per identificare il link causale tra lunghezza del tratto CAG dell’AR e rischio di infezione e severità delle manifestazioni cliniche da SARS-CoV-2. Questa ipotesi sarà testata su cellule polmonari, renali e intestinali.