Lorenzo Calò

Ruolo della glicosilazione di ACE2 e dell’inibizione di Rho chinasi nel processo infettivo e terapeutico di COVID-19

Stima finanziamento per attuazione del progetto: 35.000 euro

Il progetto si propone di approfondire il meccanismo di ingresso cellulare del virus SARS-CoV-2 che potrebbe portare ad un approccio terapeutico mirato.

E’ noto che il legame del virus con il recettore ACE2 induce l’infezione. L’ACE2 viene glicosilato negli endosomi, vescicole di Golgi e lisosomi all’interno della cellula, processo favorito dall’ambiente acido presente in questi organelli intracellulari e necessario per il legame con il virus. La clorochina e gli antimalarici usati come profilattici/terapeutici di infezioni SARS-CoV sfruttano infatti il loro effetto di aumento del pH intracellulare che comporta l’inibizione del processo di glicosilazione di ACE2.

È stato tuttavia recentemente riportato sia il potenziale ruolo protettivo di ACE2 nell’insufficienza respiratoria acuta (ARDS) indotta dall’infezione da SARS-CoV-2, la principale causa di mortalità per COVID-19, che una relazione tra Rho chinasi (ROCK)-danno polmonare acuto-ARDS e l’effetto benefico dell’incremento dei livelli di ACE2 indotto dagli inibitori di ROCK.

Utilizzando cellule mononucleate circolanti di pazienti con sindromi di Gitelman e Bartter (GS/BS), tubulopatie genetiche rare, modello umano di aumentata espressione di ACE2, caratterizzati da alcalosi metabolica (che ostacolerebbe la glicosilazione dell’ACE2), aumentati e correlati livelli di ACE2 e Ang 1-7 accompagnati da ridotta attività di ROCK, ci proponiamo di valutare lo stato di glicosilazione dell’ACE2 in questi pazienti. Una indagine su oltre 100 pazienti GS/BS residenti nelle Regioni hotspots dell’infezione COVID-19 in Italia (Veneto, Lombardia, Emilia Romagna) ha dimostrato, infatti, che nessuno di loro è risultato infetto e non ha presentato sintomi di COVID-19. Questa è una prova significativa di come un aumento dell’ACE2 e una riduzione dell’attività di ROCK possono avere effetti benefici nella prevenzione/trattamento di COVID-19. Il nostro obiettivo è quello di dimostrare nell’uomo l’importanza della glicosilazione dell’ACE2 per il legame con SARS-CoV2, l’interesse verso sostanze/farmaci che interferiscono con il processo di glicosilazione di ACE2 e dimostrare nell’uomo ex vivo il ruolo protettivo dell’inibizione di ROCK.